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分子ソフト&インフォマティクス
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DS ADMET Descriptors

ADMET特性向上のための分子設計支援

合成の候補やベンダーライブラリ、スクリーニングコレクションで得た分子の吸収、分布、代謝、排泄、毒性 (ADMET)の特性予測を算出することによって、化合物を早い段階で評価することができます。
算出結果を用いると、合成の前に好ましくない ADMET 特性を持つ化合物を除外し、ADMET特性向上のための分子設計に向けて構造を精密化して、評価することができます。医薬品開発の早い段階でこれらの特性を最適化することは、後の開発プロセスにおけるADMETの諸問題を軽減するために極めて重要です。

Discovery StudioのADMET Descriptorには、腸内吸収・水溶解度・血液-脳関門透過性・血漿タンパク結合性・チトクロームP4502D6酵素阻害・肝毒性に関するモデルが予め用意されています。これらの高度な予測ツールを使うことで、新薬開発を効率よく行うことができ、前もって批判的な洞察を得ておくことでその後の計画変更による損失を避けることができます。

ADMET Descriptorは、分子の化学構造のみに基づいた計算予測を実行します。
ADMET特性の総合解析を行うモデルには、以下6つが含まれます。

ADMET Absorption

経口投与後のヒト腸管での吸収を予測し、吸収レベルの分類をレポートします。この手法ではlogPおよび極性表面積の計算値にもとづくパターン認識モデルが採用されており、またモデルは吸収性の良い199分子(ただし能動輸送される分子は除く)からなるトレーニングセットから算出されています。

ADMET Aqueous Solubility

各化合物の25°Cにおける水溶解度を予測し、溶解度の予測値と一連の医薬分子の溶解度と比較したランクをレポートします。溶解度の実測値が既知の784分子からなるトレーニングセットにもとづくモデルの算出には、遺伝子的アルゴリズムを使った部分最小2乗法が使われています。

ADMET Blood Brain Barrier

分子の血液-脳関門透過性(経口投与後の膜の両側での溶質(化合物)の割合として定義される)を予測し、透過性レベルの分類だけでなく透過性の予測値もレポートします。このモデルは中枢治療薬に分類されるる800を超える化合物により算出された楕円型の信頼度曲線と、透過度の実測値が既知である120化合物にもとづくロバスト回帰モデルを組み合わせ、信頼度曲線の範囲内の分子に対して透過度を予測します。

ADMET Plasma Protein Binding

血液中の担体タンパクと化合物との結合性を予測します。予測は候補分子と2セットのマーカー分子(結合フラグが90%以上のレベルの分子セットと95%以上の分子セット)間の類似性にもとづいています。マーカー類似性によって予測された結合レベルは、logPの計算値の状況によって修正されます。

ADMET CYP2D6 Binding

チトクロームP450 2D6酵素阻害性を予測し、確立だけでなく化合物が阻害剤となり得るかの予測計算を行います。予測は、CYP2D6阻害性が既知の100化合物のトレーニングセットに対するensemble recursive partitioningモデルにもとづいています。

ADMET Hepatotoxicity

用量依存性のヒト肝毒性の発現率を予測します。化合物は毒性の有無で分類され、信頼性レベルはモデルの予測精度を示します。この予測は、肝毒性が報告されているあるいは母集団に対して10%以上の確率で用量依存的にアミノトランスフェーゼレベル上昇を引き起こすことが知られている382化合物のトレーニングセットに対するensemble recursive partirtioningモデルにもとづいています。

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