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Users' Cases　DS Modeling

合成メインの研究者が、分子標的治療薬の開発に自ら活用。
研究室では、学生が自発的にストラテジを立てて創薬デザインにアプローチできる。


学習院大学理学部化学科中村研究室

	医薬素材として生体内に存在しないホウ素元素に着目し、これを導入した新しい生理活性分子の創製を目的として研究を進めている。標的とするタンパクに特異的に作用する生理活性分子を設計・合成するだけでなく、合成した化合物の標的タンパクへの相互作用についても分子生物学的手法を用いて調べ、構造活性相関を明らかにするとともに、さらなる分子設計を行っている。研究室では、有機化学を基軸として分子生物学との境界領域に挑戦し、「新薬創製」という大きな夢に向かって日夜研究に励んでいる。

	所在地	：東京都豊島区目白１－５－１
	Ｗｅｂサイト	：http://www.gakushuin.ac.jp/

学習院大学理学部化学科中村研究室では、学生の研究に対するモチベーションを向上させ、興味をもって研究に取り組めるように、分子モデリング・シミュレーション「ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＳｔｕｄｉｏＭｏｄｅｌｉｎｇ（以下、ＤＳＭｏｄｅｌｉｎｇ）」を導入した。分子標的治療薬の開発という研究の中で研究者を育てるというスタンスを実践している中村浩之助教授にお話を伺った。

>>DS Modeling（アミノ酸配列から立体構造を推測）製品情報

■ＩｎｓｉｇｈｔⅡがＷｉｎｄｏｗｓ版で登場

「ＤＳＭｏｄｅｌｉｎｇは２００３年９月に導入しました。それまでは、ワークステーションで動くＩｎｓｉｇｈｔⅡがありましたが、ハードウェアが高価であることと、オペレーションを学ぶのが大変だと思っていました。しかし、ちょうどＡｃｃｅｌｒｙｓ社から、Ｗｉｎｄｏｗｓで動くＤＳＭｏｄｅｌｉｎｇがリリースされることを知り、購入しました。Ｗｉｎｄｏｗｓ版である方が扱いは楽です。」

分子モデリング・シミュレーションのツールとして定評のある「ＩｎｓｉｇｈｔⅡ」の後継ソフトウェアが、デスクトップＰＣ対応のＷｉｎｄｏｗｓ版として進化。操作はＰＣ上でのマウスクリックが中心となるため、ＵＮＩＸや計算化学になじみの薄い実験化学者でも簡単に扱える。

■ストラテジを立てて合成を進められる

「主な研究内容は分子標的治療薬の開発です。今はゲノムの解析が終わって、タンパクが注目されている段階です。特定のタンパクが体の中でどのように作用しているのか、それと疾病がどのように関係しているかがどんどん明らかになり、その標的タンパクに対する治療薬を開発するというのが今の主流です。タンパクは非常に複雑な数万、数十万原子で構成されている分子なので、頭の中だけではとてもイメージできません。そこで、ＤＳＭｏｄｅｌｉｎｇのようなシミュレーションソフトウェアが必要となります。」

「実際に合成、評価する前後や途中で、自分達が標的としているタンパクとデザインした化合物がどのように相互作用するのか、さらに、どうすれば相互作用が良くなり活性が上がるかということをドッキングしたモデルを見ながら考えるということが、ＤＳ　Ｍｏｄｅｌｉｎｇ利用のメインとなっています。」

「今までの我々の化学というのは、分子モデルを模型にしていたのですが、相手がタンパクになると分子模型にするのは大変です。そこでＤＳＭｏｄｅｌｉｎｇなどのソフトウェアでキナーゼ部位などの作用部位を拡大して、その周りの電子状態やドナー・アクセプターの状態などを見ることによって、どこに置換基を入れればより活性が高くなるかを計算し、合成します。」

「例えば、化合物に置換基を入れてドッキングシミュレーションをした結果、予想に反してひっくり返った化合物を見たら、この辺がハイドロフォービックな部位であるとかハイドロフィリックな部位であるということが、だんだんとわかってきます。そうすると少なくともここには、置換基は付けられないと分かってきます。」

「ＤＳＭｏｄｅｌｉｎｇが出る以前は、ＩｎｓｉｇｈｔⅡは非常に高価でしたので、大学の研究室での導入は難しく、活性の高い化合物が見つかったら計算の専門家に依頼する、もしくは、ランダムにつくり、そこからいいものだけをピックアップしていたのではないでしょうか。人に頼むと、結局ブラックボックスのままで、結果だけが返ってきます。そうではなくて、一番いいのは何を合成すればいいのかというデザインの時に使えることです。自分たちで計算した方が速いですし、自分で計算することで、いろいろなスコアリング関数から、どれを選べば確からしさがあるなどのアイディアが生まれてきます。少しずつわかってくれば、正確な計算に近づいていけます。」

「ＤＳＭｏｄｅｌｉｎｇがあることで、やみくもに合成するのではなく、何をつくったらいいかというストラテジを自分で組み立てて合成していけるというのは大きな利点です。目標に対してロジックにものごとを運んでいくことは、研究の上で重要なことです。」

■学生の研究に対するモチベーションを向上

「大学の研究室でもＤＳＭｏｄｅｌｉｎｇを導入し、実際の製薬会社で行われているようなアプローチ法を取り入れることで、学生の研究に対するモチベーションを上げていき、もっと興味をもってもらうことが、ひとつの教育になるのではないかと思います。私は、研究がないところでの研究者の教育はありえないと思うのです。分子標的治療薬の開発を目的とした研究の中で、学生を研究者として育てるというスタンスをとっています。」

「ＤＳＭｏｄｅｌｉｎｇのようなシミュレーションソフトを使えば、自分がどのような薬や化合物をデザインすればよいかということを、標的となる部分のカタチを見ながら自分でデザインできます。言われたものを合成するのではなく、学生が自分でデザインをすることが大切なのです。そのような自発的な考え方ができるようになるためにも、シミュレーションソフトは重要だと思います。」

「ＤＳＭｏｄｅｌｉｎｇのもうひとつ良い点は、まだ立体構造が分からないタンパクでも、ホモロジーモデリングである程度仮想のタンパクとしてつくることができる点です。そこからアプローチをかけていけます。計算ができても、実際にデザインしたものが効くかどうかは、合成してみないとわからないのですが、ＤＳＭｏｄｅｌｉｎｇがあると数段アプローチしやすいです。」

■ビジュアルが効果的

「タンパクがどのような形をしているか、学生が、画面上で見て分かるのがいいですね。例えば、卵の黄身や白身が温められて固まるというタンパクのイメージから、タンパクというものが体の中では、どのように働いているのかを見ることができます。タンパクの分子構造を見ると、薬剤が作用するであろうキナーゼポケットが空いていますから、目でみて理解するというのは重要ではないでしょうか。」

「目に訴えかけるというのは、インパクトがあります。画面上のタンパクを目で見て確認できるので、学会や、同じ研究チーム内など、人前で発表するときに、このタンパクとこう作用するので効く、こことここの作用は計算したら結果が出てくるので効くなど、プレゼンテーションの説得力に違いが出ます。」

■これから必要なドッキングシミュレーションができる

「創薬に携わる研究者には、ＤＳＭｏｄｅｌｉｎｇのような計算ソフトが必要ではないでしょうか。Ｘ線結晶構造解析により、タンパクの立体構造が分かってきたら、それを見るための道具が必要になり、次に薬をつくろうとすると、ドッキングシミュレーションができるソフトが必要です。」

ＤＳ　Ｍｏｄｅｌｉｎｇは、計算部分に精度の高い　CHARMmという計算モジュールを持つ。ＬｉｇａｎｄＦｉｔでも計算速度が早く、そして、数多くのモジュールが入っていることが強みである。

「製薬会社や創薬研究でも重要になってくると思います。コンビナトリアルケミストリーという言葉がはやったように、とにかくライブラリをつくっていくという流れから、もっと計算を取り入れて効率的な研究方向に変わりました。」

――合成をメインとする研究者の方も、今後研究の仕方が変わりますか？

「ＤＳＭｏｄｅｌｉｎｇのようなシミュレーションソフトが必要になってくると思いますね。今までは高価であったので、活性の高い化合物が見つかったときに計算の専門家に計算を依頼していたところが、研究者が自分でデザインのときに使えるのが一番いいわけですね。何を合成すればいいのかというときに使えれば理想的です。研究の仕方が変わってくると思います。自分のところにあれば、どこに水素結合ができるのか計算すれば自動的に結果がでます。正しいかどうかは別としても、それを見ながら、だんだんキナーゼの様子などが見えてくればいいですね。」

■今後取り組んでみたいテーマ

「低分子が結合した状態のタンパクのＸ線結晶構造解析からは、キナーゼ部位が分かるからいいのですが、阻害剤が結合していない状態のタンパクのＸ線結晶構造からは、タンパクのどこが活性部位かを予測してドッキングをするということは難しいですね。本当かどうかが分からないので、結局データベースから同じ作用をもつキナーゼを選び、ホモロジーモデルを構築してドッキングしますが、その辺のノウハウが難しい課題です。」

「以前、キナーゼの部分に作用しない阻害剤のＸ線結晶構造をプラットフォームとしてしまい、作用部位が違っていたのに、ホモロジーにかけて、そこに結合部位をつくってしまったことがありました。後で製薬会社の人から、そこはキナーゼ部分ではなく別にあるのだけど、そこがわからないのだとアドバイスをもらえました。わかっている部分に関しては非常にやりやすいのですが、未知の部分に関しては、正しいかどうかが分からないので、専門家に見てもらわないことにはなんとも言えない部分はあります。製薬会社のような手法でモデリングし、新薬を生み出していければ最高でしょうね。」

学習院大学
理学部化学科中村研究室　　教授　中村　浩之氏（理学博士）

合成の専門家がシミュレーションソフトを導入。計算を始められて苦労されたところは？
メインは合成です。使い始めて１年間経ちますが、ＤＳＭｏｄｅｌｉｎｇは、導入後のアフターケアをしっかりしてもらえたので、使っていくうちに段階的にレベルアップできました。パラメータ設定の部分は、たくさんあるのでなかなか理解できません。計算の専門家のように付きっきりで計算しているわけではありませんが、我々がターゲットにしているタンパクは、そんなに数があるわけではなく３つか４つなので、ひとつずつ研究を進めて行きます。


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